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癌癥是威脅人類健康和生命的最主要疾病之一，幾乎人體的所有器官都能發(fā)生癌變。大量的臨床實(shí)踐證明，癌癥的預(yù)后與早期診斷、早期治療密切相關(guān)。由于癌癥早期癥狀不明顯，很難被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，且現(xiàn)行的常規(guī)組織病理學(xué)診斷方法很難檢測(cè)病變組織、細(xì)胞早期所發(fā)生的生化和分子異常。因此尋找方便、快捷、準(zhǔn)確的癌癥早期診斷方法意義重大。
拉曼光譜技術(shù)從物質(zhì)的分子振動(dòng)光譜來(lái)識(shí)別和區(qū)分不同的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)學(xué)和臨床診斷應(yīng)用中取得了重大進(jìn)展。人體各種組織、細(xì)胞的形態(tài)和生物功能各不相同，但都是由蛋白質(zhì)、核酸、脂類和碳水化合物等生物分子組成的，每一種物質(zhì)都有其特征的拉曼光譜。組織和細(xì)胞發(fā)生癌變總是從構(gòu)成它們的分子開始，癌變過(guò)程中各種生物分子的構(gòu)型、構(gòu)象及各成分的構(gòu)成比例發(fā)生變化。這些早期變化不引起臨床癥狀且常規(guī)的臨床檢測(cè)手段往往難以發(fā)現(xiàn)，而拉曼光譜可反映分子的精細(xì)結(jié)構(gòu)、振轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)，能夠從分子水平上檢測(cè)出這些變化，已成為早期診斷癌癥的潛在途徑。
1 乳腺癌
乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，最主要的死亡原因，近年來(lái)我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)正常乳腺組織、良性腫瘤、癌變組織的拉曼光譜進(jìn)行了研究。Frank等 ［1］ 應(yīng)用光纖探頭來(lái)觀察離體乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織的傅立葉變換拉曼光譜，代表脂類的1439cm -1 譜帶明顯降低，而且峰移至1450cm -1 。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與乳腺纖維囊性增生的光譜區(qū)別在于它的酰胺Ⅰ帶（1656cm -1 ）和酰胺Ⅲ帶（1259cm -1 ）相對(duì)增高。姚淑霞等 ［2］ 應(yīng)用乳腺組織切片檢測(cè)其拉曼光譜，每一個(gè)病理切片均對(duì)細(xì)胞間質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核等不同部位掃描2～3次，結(jié)果表明在633nm波長(zhǎng)激光的激發(fā)下，產(chǎn)生拉曼光譜的發(fā)光基團(tuán)大部分都聚集在細(xì)胞核內(nèi)，通過(guò)比較細(xì)胞核的拉曼峰值以及觀察860cm -1 附近的峰位變化，能為乳腺癌提供輔助診斷依據(jù)。閆循領(lǐng)等 ［3］ 應(yīng)用共焦顯微拉曼光譜儀對(duì)乳腺癌病人正常及癌變組織的單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行拉曼光譜測(cè)量。乳腺癌細(xì)胞與正常乳腺細(xì)胞的拉曼譜線相比強(qiáng)度減小，癌細(xì)胞的狀態(tài)越差，拉曼譜線越弱，接近凋亡的癌細(xì)胞，譜線幾乎消失。由于細(xì)胞癌變，DNA的2個(gè)磷酸骨架峰（782cm -1 、1084cm -1 ）和脫氧核糖-磷酸振動(dòng)峰（1155cm -1 、1262cm -1 ）拉曼譜線明顯的減弱，說(shuō)明DNA的磷酸根骨架有一定的斷裂，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞的分裂繁殖失去有效的控制。在癌變細(xì)胞的光譜中還出現(xiàn)了與細(xì)胞鈣化密切相關(guān)的特征峰（960cm -1 ）。根據(jù)乳腺組織拉曼光譜的差異性，可以進(jìn)一步研究人乳腺組織的拉曼光譜模型，從分子水平探討乳腺癌變的生化機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)乳腺癌活體診斷提供有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
2 皮膚癌
皮膚癌在我國(guó)發(fā)病率低，但卻是白人常見的惡性腫瘤之一，其中以基底細(xì)胞癌最多見，占60%以上。Gniadecka等 ［4］ 在1997年應(yīng)用近紅外拉曼光譜技術(shù)研究基底細(xì)胞癌和健康皮膚的拉曼光譜，結(jié)果表明皮膚組織在發(fā)生癌變后蛋白質(zhì)的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及脂質(zhì)分子結(jié)構(gòu)都發(fā)生了變化。在基底細(xì)胞癌的拉曼光譜中，酰胺Ⅰ（1640～1680cm -1 ）和酰胺Ⅲ（1220～1300cm -1 ）的總強(qiáng)度減弱，提示α-螺旋結(jié)構(gòu)可能被破壞。在800～1000cm -1 范圍內(nèi)，健康皮膚的拉曼光譜圍繞950cm -1 有一起源于脯氨酸的強(qiáng)寬峰，圍繞850cm -1 和870cm -1 有起源于纈氨酸和多糖的峰，而在基底細(xì)胞癌中，這些譜帶都明顯減弱。脂類結(jié)構(gòu)在1420～1450cm -1 之間的CH 2 剪刀振動(dòng)和在1300cm -1 的（CH 2 ）n同相扭轉(zhuǎn)振動(dòng)，在基底細(xì)胞癌的拉曼光譜中觀察到有所改變。進(jìn)一步對(duì)比研究各種皮膚良性病變的拉曼光譜和惡性腫瘤的拉曼光譜 ［5］ ，結(jié)果表明惡性腫瘤的拉曼光譜明顯不同于皮膚良性病變的拉曼光譜，最重要的變化發(fā)生在1200～1750cm -1 的范圍內(nèi)，特別是酰胺Ⅰ帶線形和強(qiáng)度的變化。惡性皮膚腫瘤的拉曼光譜改變的可重復(fù)性和唯一性表明拉曼光譜應(yīng)用于皮膚癌的診斷是有價(jià)值的。Nijssen等 ［6］ 通過(guò)對(duì)比分析上皮組織、真皮組織、癌組織切片的拉曼光譜，建立了組織分類模型，用以辨別腫瘤組織和其周圍的非腫瘤組織，靈敏度達(dá)100%，特異度達(dá)93%。他們的研究證實(shí)在外科手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用拉曼光譜技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)準(zhǔn)確地確定腫瘤的切除范圍。隨著該技術(shù)在體內(nèi)的應(yīng)用，將解決常規(guī)病理組織學(xué)方法不能100%準(zhǔn)確檢測(cè)腫瘤邊界的問題，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，對(duì)基底細(xì)胞癌的診斷、治療提供了有力的理論依據(jù)。
3 胃癌
胃癌發(fā)病率和死亡率居各種惡性腫瘤的首位，當(dāng)前我國(guó)胃癌的早期診斷率仍較低。凌曉鋒等 ［7，8］ 應(yīng)用傅立葉變換拉曼光譜技術(shù)測(cè)定了胃癌組織和胃正常組織光譜，結(jié)果表明與胃正常組織相比，胃癌組織中蛋白質(zhì)的N-H或水的O-H峰（3240cm -1 ）與脂類的C-H峰（2940cm -1 ）的峰高和峰面積之比均明顯升高;蛋白質(zhì)的酰胺Ⅰ帶（1660cm -1 ）與脂類的CH 3 或δCH 2 峰（1450cm -1 ）的峰高和峰面積之比也明顯升高;核酸中磷酸基團(tuán)的振動(dòng)峰（1080cm -1 ）與脂類CH 3 或δCH 2 峰（1450cm -1 譜帶）的峰高之比明顯升高。這些變化表明癌變組織 中蛋白質(zhì)和核酸相對(duì)于脂類的含量明顯增加 ［9］ 。張京偉等 ［10］ 研究顯示，胃癌組織與胃正常黏膜組織間存在明顯差異，正常組織的酰胺Ⅰ振動(dòng)分裂為1660cm -1 、1640cm -1 兩個(gè)峰，而癌變組織仍保留單峰特征，并略向高波數(shù)位移，這反映出胃黏膜組織發(fā)生癌變后蛋白質(zhì)的種類發(fā)生了變化。更為重要的是，位于1525～1585cm -1 處的特征振動(dòng)峰的相對(duì)強(qiáng)度在癌變組織中明顯減弱，此峰應(yīng)歸屬于脂類物質(zhì)中非飽和脂肪酸的C=C伸縮振動(dòng)，說(shuō)明組織細(xì)胞癌變過(guò)程中耗能快，脂類物質(zhì)難以在組織和細(xì)胞內(nèi)聚集，因而含量降低。
4 結(jié)腸癌
結(jié)腸是胃腸道腫瘤的好發(fā)部位，結(jié)腸腫瘤中良性約占10%。流行病學(xué)、病理學(xué)及臨床研究資料表明，結(jié)腸良性腫瘤與惡性腫瘤的關(guān)系極為密切，因此防治良性腫瘤惡變?cè)谂R床上具有十分重要的意義。如果能做到早期普查診斷，及時(shí)手術(shù)治療其預(yù)后良好。Feld等 ［11］ 研究了正常和癌變的結(jié)腸粘膜組織，結(jié)果顯示二者的光譜極為相似，但仍有細(xì)小而重要的差別。在光譜中所有在1662cm -1 、1576cm -1 、1458cm -1 、1340cm -1 的正向強(qiáng)度的峰可以歸結(jié)為核酸，表明在癌變的結(jié)腸粘膜組織中核酸的含量增加，所有負(fù)向強(qiáng)度的峰可以歸結(jié)為脂類，表明在癌變的結(jié)腸粘膜組織中脂類的含量減少。類似情況也出現(xiàn)在正常膀胱組織和膀胱癌的拉曼光譜中。閆循領(lǐng)等 ［12，13］ 報(bào)道，與正常結(jié)腸組織細(xì)胞的拉曼光譜相比，結(jié)腸癌變細(xì)胞的拉曼譜線中，屬于苯丙氨酸取代苯環(huán)伸縮振動(dòng)譜線的強(qiáng)度減小，但仍然較明顯;蛋白質(zhì)酰胺Ⅰ振動(dòng)譜線和CH 2 、CH 3 的變形振動(dòng)存在，但譜線相對(duì)較弱，并且酰胺Ⅰ振動(dòng)譜線位移了10個(gè)波數(shù)左右，其他譜線幾乎看不到，且生長(zhǎng)在不同部位癌變細(xì)胞的熒光強(qiáng)度分布不同。說(shuō)明由于癌變細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，許多原有的鍵斷裂，生物功能喪失。在比較紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、正常結(jié)腸組織細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞的拉曼光譜后還發(fā)現(xiàn)，幾種細(xì)胞的拉曼光譜中都有構(gòu)象不靈敏的苯丙氨酸基取代苯丙伸縮振動(dòng)譜線（1002cm -1 ），譜線強(qiáng)且不易發(fā)生改變，因此可以作為生物細(xì)胞拉曼光譜的內(nèi)標(biāo)志。
5 顱內(nèi)腫瘤
成人的顱內(nèi)腫瘤以大腦半球神經(jīng)膠質(zhì)瘤最為多見。Mizuno等 ［14］ 應(yīng)用傅立葉變換拉曼光譜，揭示正常腦組織和各種腦腫瘤組織的拉曼光譜的差異。與正常腦組織相比，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的拉曼光譜在856cm -1 和1130cm -1 處強(qiáng)度增強(qiáng)。856cm -1 應(yīng)歸屬于多糖，1130cm -1 應(yīng)歸屬于脂類中的反式C=C伸縮，它的增加說(shuō)明在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中脂的反式結(jié)構(gòu)增加。蛛網(wǎng)膜脈絡(luò)膜叢腫瘤的發(fā)生總是伴隨著灰化過(guò)程，譜線中明顯的960cm -1 處峰應(yīng)歸屬于羥基磷灰石 ［15］ ，這些研究表明拉曼光譜作為一種結(jié)構(gòu)探針診斷各種腦腫瘤的潛力。
6 宮頸癌
宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率最高的疾病之一，在我國(guó)發(fā)病率增高，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療是防治女性生殖系統(tǒng)腫瘤的關(guān)鍵。Mahadevan等 ［16］ 測(cè)定了正常的宮頸組織、宮頸炎癥組織、化生的宮頸組織和癌前病變的傅立葉變換拉曼光譜。對(duì)相關(guān)譜帶峰強(qiáng)度之間的比值進(jìn)行處理，建立Fisher判別歸類顯示:利用8個(gè)峰的峰強(qiáng)度能把癌前病變和其他良性病變區(qū)分開來(lái)，靈敏度為82%，特異度為92%。將光導(dǎo)纖維探頭連接在傅立葉變換拉曼光譜儀上 ［17］ ，在活體人上測(cè)定了正常宮頸組織和有癌前病變的宮頸組織，在90s內(nèi)就可得到差異光譜。2001年Utzinger等 ［18］ 又進(jìn)一步在體內(nèi)探測(cè)了宮頸癌前病變的拉曼光譜，結(jié)果表明在體內(nèi)所檢測(cè)到的拉曼光譜與他們以前在體外所檢測(cè)的拉曼光譜非常相似。在同一患者體內(nèi)的正常宮頸上皮組織與宮頸鱗狀上皮非典型增生組織的拉曼光譜有著明顯的區(qū)別。與正常宮頸上皮相比較，宮頸鱗狀上皮非典型增生組織的拉曼光譜的主要變化是在1330cm -1 （歸屬于DNA）、1454cm -1 （歸屬于磷脂、膠原）、1656cm -1 （歸屬于膠原）處強(qiáng)度明顯增強(qiáng)，這些變化正符合宮頸上皮組織發(fā)生非典型增生過(guò)程中DNA、磷脂及膠原的變化。宮頸上皮非典型增生的拉曼光譜中1656cm -1 與1330cm -1 的峰強(qiáng)度比值比正常宮頸上皮組織有所降低，而1454cm -1 與1656cm -1 的峰強(qiáng)度比值有所升高，利用這兩個(gè)峰強(qiáng)度比值能夠準(zhǔn)確的區(qū)分正常組織與癌前病變組織。
7 肺癌
肺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的第2位，且死亡率高。Huang等 ［19］ 對(duì)比了正常支氣管組織和腫瘤組織的拉曼光譜變化，結(jié)果顯示兩者的光譜有顯著的差別，1445cm -1 與1655cm -1 的拉曼光譜強(qiáng)度比能很好的區(qū)別肺正常組織與癌組織。Yamazaki等 ［20］ 構(gòu)建了新的近紅外多通道拉曼系統(tǒng)，并用此系統(tǒng)收集210個(gè)肺癌組織和正常組織的拉曼光譜，其 結(jié)果顯示此方法對(duì)肺癌檢測(cè)的敏感度達(dá)91%，特異度達(dá)97%，故此方法能夠有效而客觀的診斷肺癌。
8 結(jié)束語(yǔ)
組織細(xì)胞在發(fā)生癌變后氨基酸、脂類、碳水化合物都可能發(fā)生變化，可能成為特征拉曼標(biāo)志光譜。通過(guò)正常和癌變組織細(xì)胞的拉曼光譜對(duì)比分析可以得出癌變組織內(nèi)生物分子結(jié)構(gòu)及其含量的變化，在分子和細(xì)胞水平上來(lái)診斷疾病，為癌癥的早期診斷及癌變機(jī)理的分析提供重要的理論基礎(chǔ)。相對(duì)于其他方法，拉曼光譜用于醫(yī)學(xué)診斷是一種具有非破壞性、靈敏度高和高度自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)的嶄新技術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，拉曼光譜技術(shù)不斷改進(jìn)，在生物、醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域?qū)?huì)發(fā)揮更大的作用。
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